心臟重構是射血分數減低心力衰竭發展過程中的關鍵環節，主要包括早期缺血缺氧損傷導致的心肌細胞凋亡，心肌肥大和基質纖維化。相關研究證實低氧誘導因子-1(HIF-1)下游基因的表達，可以促進毛細血管新生、干細胞歸巢、去纖維化，改善心肌缺血缺氧，實現對受損心肌的修復和再生，逆轉心臟重構，提高心臟泵血功能。低氧誘導因子-1 (HIF-1)是機體應對缺血缺氧損傷的主要反應元件，其發現者獲得了2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲。研究發現，低氧誘導因子-1 (HIF-1)下游基因的表達需要依賴細胞內的銅，細胞內銅消耗與心肌肥大和纖維化相關，并進一步增加心臟重構風險，而維持細胞內正常銅濃度可逆轉這一過程。
圖1. 2019年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者
TRACER-HF研究是“INL1(Trientine-HCL)逆轉心力衰竭患者心肌重構研究”的英文首字母縮寫。所使用的研究藥物INL1(Trientine-HCL)是一種口服銅螯合劑，早在20世紀80年代中期就被批準用于治療威爾遜氏病患者，發揮清除大腦、肝 臟和角膜中的異常銅蓄積的作用，INL1安全性良好。研究發現，低劑量INL1能作用于銅離子選擇性調控HIF-1轉錄的特異性，促進HIF-1下游基因的表達，實現對受損心肌的修復和再生，逆轉心臟重構，提高心臟泵血功能的作用。
(相關資料圖)
TRACER-HF研究(NCT03875183)是一項全球多中心的 IIa 期隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，探究了不同INL1劑量在HFrEF患者中的作用。中國區主要研究者中國醫學科學院阜外心血管病醫院張健教授、張宇輝教授、蘭州大學第二醫院余靜教授，帶領全國15家醫院參加了本項研究。全球主要研究者是美國心臟病學會理事、美國哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院的James L. Januzzi教授。早在2017年，張健教授、張宇輝教授就成為TRACER-HF研究全球執行委員會的核心成員，與來自其他國家的著名心衰專家Javed Butler教授、John Cleland教授、Gary Michael Felker教授等進行研究方案的討論和前期籌備。
作為每年ESC心力衰竭年會的熱點，TRACER-HF研究在Late breaking clinical trials環節發表了該試驗的重要研究結果，并被評選為“年度十大最受矚目突破性臨床研究”。
圖2. ESC-HF2023會議現場
本試驗納入了190名來自北美和中國27個中心的NYAH II級/III級、LVEF≤40%的穩定型心衰患者，并已接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療以及利尿劑治療，且滿足NT-proBNP ≥400 pg/mL或合并心房顫動/撲動時滿足NT-proBNP≥1200 pg/mL。隨機分為四組，每組約有50名參與者。試驗組服用INL1每日兩次，按照每次服用劑量進行分組，分為50 mg、150 mg、300 mg三組，而對照組服用安慰劑每日兩次。所有患者都要接受心衰指南推薦的最 佳藥物治療，該研究采用的對照組為“最 佳藥物治療”的試驗設計，能更好的驗證試驗藥物的療效。
該試驗于2019年12月啟動。其中平均年齡為57.3歲，大約20%是女性，90%是亞裔，平均LVEF為30%，大多數患者為NYHA II級，僅23%為NYHA III級。超95%患者在基線時使用β受體阻滯劑和ARNI/ACEI/ARB，86.8%患者使用醛固酮受體拮抗劑，38.4%患者使用SGLT2抑制劑。主要終點為INL1和安慰劑治療12周對NT-proBNP的比例變化影響。次要終點包括心臟重塑指標、6分鐘步行距離(6MWD)、堪薩斯城心肌病調查問卷評分(KCCQ-OSS)的變化以及藥物安全性。
表1. 患者在基線的心力衰竭治療
主要終點方面，相比于安慰劑，300 mg組中INL1可快速顯著降低4周和8周的NT-proBNP水平，分別下降約18%和21%。INL1達到統計學差異的時間早于沙庫巴曲纈沙坦 II 期臨床試驗的12周。
次要終點方面，左室收縮末容積、左室舒張末容積在內的左室重塑指標、6MWD和KCCQ評分均呈現持續一致的改善趨勢，特別是重度心衰患者(基線LVEF≤30%, N=98)從INL1治療中的獲益更加顯著。
在安全性方面，治療組間銅離子和鐵離子濃度無顯著差異，且INL1對血壓和心率無統計學影響，不良反應發生率低，治療耐受性良好。
圖3. 左室容積較基線的變化值
圖4. 6MWD較基線的變化值
圖5. KCCQ-OSS較基線的變化值
圖6. INL1在重度心衰患者(LVEF≤30%)中的療效
綜上，INL1 是針對心衰核心發病機制的創新藥物，通過靶向諾獎靶點HIF-1，針對心衰核心的發病機制，通過“分子搭橋”，可促進心肌修復，實現心臟逆重構。INL1的顯著療效及良好的安全性數據使INL1有成為心衰突破性治療的可能，治療中無需擔心低血壓風險。INL1未來可能作為心衰標準治療基礎上的補充方案，成為改變心力衰竭治療前景的重要潛力藥物。
TRACER-HF研究能夠順利完成，與整個中國研究團隊的貢獻密不可分，特別是在研究期間遭受到新冠病毒全球大流行的影響。最后，謹代表TRACER-HF研究中國項目組，衷心感謝所有參加本次研究的如下參研醫院和專家：重慶大學附屬三峽醫院，牟華明教授；四川大學華西醫院，張慶教授；天津市人民醫院，姚朱華教授、崔桅教授；江蘇省人民醫院，李殿富教授；山東大學齊魯醫院，鐘明教授；四川省人民醫院，孔洪教授；山西醫科大學第一醫院，陳還珍教授；山西心血管病醫院，韓慧媛教授；蘭州大學第二醫院，余靜教授；北京友誼醫院，沈愛東教授；北京大學第一醫院，丁文惠教授；德陽市人民醫院，鄧曉劍教授；湖南省人民醫院，彭建強教授；中南大學湘雅二院，唐建軍教授；東南大學附屬中大醫院，童嘉毅教授。
作者簡介
張宇輝，主任醫師，博士生導師；中國醫學科學院阜外醫院心力衰竭中心主任，HFCU主任；中國醫師協會心力衰竭專業委員會總干事；國家心血管病專家委員會心力衰竭專業委員會秘書長；中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組副組長；國家心力衰竭醫聯體和中國心力衰竭質控項目秘書長；中國抗癌協會整合腫瘤心臟病學專業委員會常委；中國老年學會和老年醫學學會腫瘤心臟病專家委員會副主委；中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專家委員會常委；中華心力衰竭和心肌病雜志編輯部主任和副主編；JACC: CadioOncology Cardiac Failure Review，Cardiology Discovery編委和國際編委。
注：INL1是由因諾生物自主研發的基于再生信號調控理論和核心靶點驗證基礎上的first-in-class創新藥物。因諾生物是一家注冊在北京的公司。
